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。当时刘焉不受权臣董卓调遣，董卓便收捕刘范兄弟三人，在郿坞私设牢房来关押他们。后来，刘焉自称生病请召刘璋，刘璋上表请求探望刘焉，献帝便派遣刘璋带着诏书入蜀告谕刘焉，结果刘焉把他留下不再返回朝中。
兴平元年（194年），刘范在长安与征西将军马腾密谋进攻权臣李傕，泄露之后与刘诞一起被杀。刘焉的世交议郎庞羲保护刘焉的几个孙子，送入益州。刘焉因为逝子之痛，又逢绵竹城中大火，不得已迁治成都，最终背疽发作逝世。
刘焉死后，益州帐下司马赵韪、治中从事王商等人希望利用刘璋温仁，于是上书推举他继掌益州刺史，恰巧长安朝廷任命的刺史扈瑁已进入汉中（一说朝廷混乱，不能更遣），又下诏命刘璋为监军使者，领益州牧。
刘璋继任后，将领沈弥、娄发、甘宁起事，与荆州别驾刘阖一同进攻刘璋，兵败后奔荆州。刘璋命赵韪为征东中郎将，率军征讨荆州牧刘表。在此以前，刘表上书告发刘焉僭越身份，在乘车器物衣服方面和天子比拟，因此赵韪驻兵朐?以防备刘表。
刘璋为人懦弱，原本依附于刘焉的汉中张鲁骄纵，不听刘璋号令，巴夷杜濩、朴胡、袁约等人又背叛刘璋投靠张鲁。刘璋大怒，杀死张鲁母弟，双方成为仇敌，刘璋派和德中郎将庞羲攻击张鲁，但多次被张鲁击败。
后来，赵韪向刘璋建议从巴郡分出两个郡。赵韪是安汉人，想得到巴郡旧名，因此对刘璋说：以垫江以上为巴郡，治安汉；以江州至临江为永宁郡，朐忍至鱼复为固陵郡。刘璋采纳了赵韪的建议，当时巴人陆续反叛，刘璋又命庞羲为巴郡太守，屯驻阆中。庞羲以天下扰乱，郡中应该有武卫，于是多次招募汉昌賨人为部曲，有人以此构陷庞羲谋反，致使庞羲受到刘璋猜忌。赵韪多次进谏，刘璋不从，赵韪也感到不满。
当初，南阳、三辅的几万家百姓流亡到益州，刘焉将他们全部收为部众，称为“东州兵”。刘璋性情柔弱宽容，缺乏威信谋略。东州人侵凌横暴，成为百姓的灾难，刘璋没有能力制止，旧有的士人相当埋怨并且叛离。赵韪在巴中，很得百姓士兵的欢心，刘璋将大权交给他。赵韪见到民心不和，谋图作乱，于是贿赂荆州请求和解，又暗中勾结州中的世家望族。
建安五年（200年），赵韪发动叛乱，蜀郡、广汉、犍为都响应，赵韪军队达到数万人，刘璋退守成都。“东州兵”害怕赵韪成功后会诛杀他们，于是与刘璋齐心协力，为他死战，才击破了赵韪，并乘胜进攻江州。第二年，赵韪手下将领庞乐、李异反叛，斩杀了赵韪。朝廷听闻益州大乱，任命五官中郎将牛亶为益州刺史，徵召刘璋入朝做九卿，刘璋不从命。
赵韪死后，巴郡太守庞羲感到害怕，令郡吏程郁向其父汉昌县令程畿索求賨兵自保。程畿执意不从，庞羲只得前去向刘璋谢罪，刘璋也没有怪罪庞羲。
建安六年（201年），刘璋听从蹇胤的建议，将原来的巴郡改为巴西郡，永宁郡改为巴郡，固陵郡改为巴东郡，是为“三巴”，于是庞羲改任巴西太守。
刘璋又任命王商为蜀郡太守，王商在郡内研习推广农业，使得当地百姓受益。
建安十三年（208年），丞相曹操亲自率兵征讨荆州，刘璋派中郎将河内人阴溥为使致以敬意。曹操加封刘璋为振威将军，其兄刘瑁为平寇将军。刘璋派别驾从事张肃带着蜀兵三百人并杂御物送给曹操，曹操拜张肃为广汉太守。不久后，刘璋又派张肃之弟别驾张松到曹操那里，当时曹操已经平定荆州，没有按礼节接待张松，只让他当个苏示县令，张松心怀不满。同年，曹操败于赤壁，退回北方。张松回到益州，劝说刘璋同曹操断绝关系，他对刘璋说：“刘豫州与您为宗室兄弟，可以与他结交联盟。”刘璋皆以为是，于是派法正前往与刘备结好联盟，随
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