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，赵奢说：“道远地险路狭，就譬如两只老鼠在洞里争斗，勇者胜！”
惠文王便派赵奢领兵救援，大破秦军，史称阏与之战。阏与之战时，魏国的公子咎率锐卒屯驻安邑，威胁攻阏与的秦军。因此在兵败阏与之后，秦昭襄王转而发兵攻几（此时属魏），廉颇奉命领军救几，再破秦军。
赵惠文王三十三年（前266年），赵惠文王卒，其子赵孝成王立。
赵孝成王四年（前262年），秦国进攻韩地上党郡（郡治壶关，今山西长治东南）。上党的韩国守军孤立无援，太守冯亭便将上党献给了赵国。于是，秦赵之间围绕着争夺上党地区发生了战争。此时赵奢已死，蔺相如病重，执掌军事事务的只有廉颇。于是，孝成王在赵孝成王六年（前260年）四月命廉颇统帅赵军阻秦军于长平（今山西晋城高平市西北）。
当时，秦军几次打败赵军，已南取野王（今河南沁阳），北略上党（今山西东南部部分地区），切断了长平南、北联系，士气正盛，而赵军长途跋涉而至，不仅兵力处于劣势，态势上也处于被动不利的地位。四月，秦将王龁攻赵，赵国使廉颇为将，四月被秦军斥候斩杀裨将，六月被秦军斩杀两鄣四尉，面对这一情况，廉颇被迫采取了筑垒固守、疲惫敌军、伺机攻敌的作战方针。
从七月开始，他命令赵军凭借山险，筑起森严壁垒。但是仍被王龁击败，被秦军斩杀两尉，西壁垒被秦军夺取。于是，廉颇改变策略，决定不与秦军交战，秦军夺取赵军阵地后数次挑战，廉颇总是避战不出。
秦国在战场上数战告捷，但由于廉颇兵败后避战不出，便使反间计，让孝成王相信秦国最担心、最害怕的是用赵括（赵奢之子）替代廉颇。孝成王求胜心切，终于中了反间计，认为廉颇怯战，强行罢廉颇职，用赵括为将。赵括代替了廉颇的职务后，完全改变了廉颇制定的战略部署，撤换了许多军官。秦昭襄王见赵国用赵括为将，便暗中派武安君白起率兵奔赴前线，统兵攻赵。
九月，白起大败赵括军于长平，射杀赵括，坑杀赵军四十余万。长平之战赵军共阵亡士兵四十五万。第二年，秦军趁势包围了邯郸，达一年多时间，赵国几近灭亡，全靠楚、魏两国军队来救助，才得以解除邯郸的包围。
赵孝成王十五年（前251年），燕王喜派丞相栗腹同赵国交好，栗腹回国后向燕王提议：“赵国的壮丁都死在了长平，遗孤还没长大，可以乘机进攻。”燕王喜不听昌国君乐间、大夫将渠的劝阻，出动了两支军队，共两千辆战车，命栗腹率军进攻鄗城，卿秦等率军进攻代地。
燕军行进至宋子（今河北晋县南）时，孝成王决定派廉颇领兵反击。廉颇在鄗城大败燕军，杀死（一说俘获）栗腹；又在代地大破卿秦等，将其俘获。他乘胜逐北五百余里，包围了燕都蓟城（今北京市西南），迫使燕国启用将渠为相，并割让五座城，这才解围停战。
此战赵军在廉颇的指挥下，利用燕军轻敌、疲劳，赵军则同仇敌忾，对来犯之敌予以痛击，是中国历史上以少胜多的着名战例。鄗代之战后，孝成王把尉文一地封给廉颇，赐号“信平君”，并授官假相国。
赵孝成王二十一年（前245年），廉颇带兵攻取魏国的繁阳（今河南内黄西北）。然而就在同一年，孝成王去世，其子赵悼襄王继位。悼襄王一继位就解除了廉颇的军职，派乐乘代替在外领兵的廉颇。廉颇因受排挤而发怒，攻打乐乘，乐乘逃走。廉颇也离开赵国，投奔魏国，居于大梁（今河南开封）。
廉颇去大梁住了很久，魏王虽然收留了他，却并不信任和重用他。赵国因为多次被秦军围困，悼襄王想再任用廉颇，廉颇也想再被赵国任用。于是，悼襄王派遣使者去带着一副名贵的盔甲和四匹快马到大梁去慰问廉颇，看廉颇还是否可用。廉颇
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