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为刘协比刘辩贤能，又自认为和收养刘协的董太后同族。于是从这时起，董卓就想废少帝，另立刘协为皇帝。
回到京城后，董卓的军队完全控制了局势。他先逼少帝策免司空刘弘，自己身居其位；接着，以司空的身份召集百官开会，议改立陈留王刘协为皇帝。百官大惊失色，慑于董卓的淫威，谁也不敢表示反对。九月初一日，董卓宣布废黜少帝刘辩，立陈留王刘协为帝，是为献帝，改元永汉（同年十二月复为中平六年，改明年为初平元年），时年九岁。从此，刘协开始了他作为傀儡皇帝的漫长生涯。
刘协登基后，董卓自封为相国，完全控制了中央政权。董卓的军队在洛阳劫掠财物，奸淫妇女，无恶不作。
初平元年（190年）正月，各地的州郡牧守以讨伐董卓的名义纷纷起兵。由于起兵的州郡都在关东，所以史称“关东联军”。许多地方豪强响应了这次起兵，带着自己的私兵万里相赴，自此正式拉开了东汉末年军阀混战的序幕。关东军共推渤海太守袁绍为盟主，从北、东、西三面来包围雒阳。董卓于是在本月十二日（190年3月6日）指使弘农国郎中令李儒毒杀弘农王刘辩。
二月十七日，董卓下令迁都长安，焚烧雒阳宫庙，令京城百姓全部迁入关中，而董卓自己仍然留在雒阳的毕圭苑中。这时，司徒王允主持具体政务。他表面上依附董卓，暗中心向汉室，身边聚集了一批朝中官员。三月五日，车驾到达长安。长安自赤眉之乱后，宫室焚毁，刘协当时只能居住在高庙、京兆府舍中，后来，刘协进入未央宫。
初平二年（191年），关东诸侯为了争夺政治上的领导权，以袁绍、韩馥为首，倡议立幽州牧刘虞为帝。但这个建议遭到袁术、曹操的反对，最后作罢。刘虞的儿子刘和在长安朝廷担任侍中，刘协想凭借关东军的力量还都雒阳，以摆脱董卓的控制，就派刘和潜出武关求援。这一年，董卓自封太师，孙坚率军攻入雒阳，董卓退往长安，留下诸将分屯诸县抵御关东军。董卓入长安后，僭拟车服，乘金华青盖，又大封自己亲信，宗族内外并居高位。此时关东其余州郡牧守正热衷于互相兼并以壮大自己的力量，扩张地盘，无意西讨董卓。长安方面就转而依靠内部的力量来推翻董卓。
初平三年（192年），司徒王允与司隶校尉黄琬、仆射士孙瑞、中郎将吕布密谋刺杀董卓。吕布本为董卓的亲信，两人曾结过义父子关系。董卓性格暴烈，有一次吕布为一桩小事违背了董卓的意图，董卓拔出手戟就向吕布投去。吕布慌忙躲开，事后又向董卓俯身请罪，才算作罢。由此二人有了隔阂。四月，汉献帝患病初愈，在未央殿大会朝中百官。董卓身穿朝服，乘车入朝。从军营到皇宫的道路两侧警卫密布，左侧是步兵，右侧是骑兵，戒备森严，由吕布等在前后侍卫。王允命士孙瑞自己书写诏书交给吕布。吕布让同郡人骑都尉李肃与勇士秦谊、陈卫等十余人冒充卫士，身穿卫士的服装，埋伏在北掖门等待董卓。董卓一进门，李肃举戟刺去，董卓内穿铁甲，未能刺入，只伤了他的手臂，跌到车下。董卓回头喊吕布，但被吕布铁矛刺死。董卓被刺死后，王允录尚书事，吕布晋升为奋威将军，二人共同主持朝政，并令张种为使抚慰山东。
王允得手后，骄傲自满，加上气量狭小，未能维持住关中的局势。于是董卓部将李傕、郭汜、张济、樊稠、贾诩等人起兵作乱，攻打京师。六月初一戊午，长安城沦陷，太常种拂、太仆鲁旭、大鸿胪周奂、城门校尉崔烈、越骑校尉王颀战死，长安一万多吏民遇害，吕布战败逃走。
王允带着刘协到宣平城门楼上，对着李傕等人问道（一说是刘协问李傕）：“臣子无作威作福，而放兵纵横，这是想干什么？”
李傕回复：“董卓忠于陛下，而无故被吕布杀害。臣等为董卓报仇，不敢作逆。
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